Le sanctuaire est dédié aux Saints Alfio, Filadelfio et Cirino en raison de la découverte de leurs reliques, qu'une tradition ininterrompue atteste avoir été retrouvées dans la zone de l'actuel édifice sacré. Pour cette raison, vers la seconde moitié du XIIe siècle, les Saints Martyrs ont également été reconnus comme les Patrons de la nouvelle communauté de San Fratello, qui a pris leur nom.

L’église présente une architecture à nef unique d’aspect majestueux et imposant. La nef est divisée en trois espaces séparés par un ordre mural, servant de support aux arcs et à la coupole.

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Le noyau le plus ancien est probablement constitué de la zone sous-jacente au tambour octogonal qui soutient la coupole, ainsi que du clocher. Au fil des siècles, la zone où se trouvait le maître-autel a été agrandie, enrichie et décorée, comme en témoignent les stucs qui embellissent les murs et la voûte, ainsi que les colonnes en marbre rouge qui ornent le portail principal.

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Particulièrement significative est la petite crypte, connue sous le nom de Catoio de Santa Tecla. Il s'agit d'une pièce souterraine où les reliques des martyrs auraient été cachées lors des incursions islamiques qui sévissaient dans la région, et où elles furent retrouvées à l'époque de l'arrivée des colonies lombardes sur l'île. Tant dans la crypte que dans la nef supérieure, les murs sont recouverts de reliefs en stuc, d’inscriptions dédicatoires et de petites et précieuses représentations sur toile décrivant le chemin du martyre des Saints Frères.

Le Sanctuaire des Trois Saints est considéré comme l'un des premiers établissements des moines siciliens hellénophones, qui, à partir du XVIe siècle, seront appelés Basiléens. L'orientation de l'édifice, avec l'abside tournée vers l'est, place l'aire de célébration dans l'axe du célébrant et du point cardinal d'où le soleil se lève, une référence évidente, très chère aux Pères, à Christ, le soleil levant de l’Orient.